В апреле 1921 года по улице Ленина в доме № 38 была открыта Тираспольская уездная больница им.В.И. Ленина. Организатором ее был Павел Арсентьевич Барабаш.
В 1934 году больница переведена в специально построенное здание, за ней закрепилось название «Лечебный городок», мощностью 180 коек и состояло из 2-х лечебных корпусов. В них размещались отделения: хирургическое, гинекологическое, туберкулезное, родильное. Больница располагала хозяйственным корпусом: кухней, прачечной, стерилизационной, моргом с патологоанатомической лабораторией.
С 12 апреля 1944 года, после освобождения Тирасполя от немецко-фашистских захватчиков, начала функционировать Тираспольская городская больница.
В 1950 году Тираспольская городская больница реорганизована в Тираспольскую объединенную городскую больницу и в ее состав вошли: городская поликлиника, детская консультация, судебномедицинская экспертиза.
В 1957-1959 годы в состав больницы вошли: инфекционная больница, кожно-венерологический диспансер, городская станция скорой медицинской помощи, туберкулезный диспансер, психоневрологический диспансер, онкологический диспансер, эпид-барак. Кроме этого, больнице подчинены здравпункты предприятий.
Постановлением Совета Министров МССР № 89 от 19 февраля 1964 года и приказом Министерства здравоохранения МССР № 60 от 18 марта 1964 года Тираспольская объединенная городская больница переименована в Тираспольскую городскую больницу.
Больница имела хорошо оборудованный лечебный городок на окраине г. Тирасполь, часть отделений больницы были расположены в отдельных помещениях в черте города. Кроме этого, в состав больницы входили городская поликлиника и туберкулезный диспансер.
В 1978 году открываются радиоизотопная лаборатория, отделение функциональной диагностики, гнойно-септическое хирургическое отделение.В 1987 году открывается эндокринологическое отделение. Вступает в строй два четырехэтажных лечебных корпуса, где располагаются: лаборатория, отоларингологическое, офтальмологическое, физиотерапевтическое, эндоскопическое, гастрологическое, кардиологическое отделения. Приказом Министерства здравоохранения МССР больница утверждается школой передового опыта. По обмену опытом ее посетили 2856 врачей и средних медицинских работников.
В 1991 году, в связи с открытием медицинского факультета ПГУ, больница становится основной базой подготовки будущих врачей. Здесь организованы кафедры: хирургии, внутренних болезней, инфекционных заболеваний, нормальной и патологической анатомии. Большой вклад в это время вносят в работу: главный врач Адил Исмайлович Ибрагимов, зам.главного врача Владимир Васильевич Коротинский, врачи: Юрий Михайлович Кокорин, Нина Ивановна Дубовик, Мария Максимовна Гапоненко, Тамара Семеновна Ткаченко, Григорий Константинович Гайман, Валентин Ильич Гораш, Ибрагим Акперович Акперов, Александр Антонович Ботезату, Ярослава Федоровна Белогуб, Людмила Ильинична Фус, Анатолий Трофимович Черненко, Валерий Антонович Новак.
Медицинские работники ТРБ пережили тяжелые дни войны в 1992 году. В июне июле 1992 года в больницу поступило свыше 857 раненых, которым день и ночь оказывалась медицинская помощь врачами, медицинскими сестрами и другим обслуживающим персоналом. Сутками работали с ранеными врачи: Александр Николаевич Бабой, Григорий Константинович Гайман, Ибрагим Акперович Акперов, Игорь Савельевич Каленич, Василий Николаевич Трищук, Татьяна Михайловна Добровенко, Вячеслав Тимофеевич Балицкий, Александр Моисеевич Коган, Виктор Леонидович Архипцев, Александр Павлович Молотков, Валентин Станиславович Юшкевич, Николай Иванович Замятин; медицинские сестры: Екатерина Яковлевна Кузнецова, Юлия Ивановна Шемчук, Раиса Георгиевна Бузаджи, Мария Леонтьевна Дашкевич, Елена Владимировна Щербина, Наталья Петровна Мельник, Елена Николаевна Станкова, Ася Яковлевна Кречетова, Валентина Павловна Крупина.Большую организаторскую работу по оказанию медицинской помощи раненным оказывали: главный врач Адил Исмайлович Ибрагимов, зам. главного врача Владимир Васильевич Коротинский, главная медсестра больницы Татьяна Евдокимовна Чернявская, председатель ПК Нина Дмитриевна Хлобостаева.